Recherche innovante sur le ciblage des gènes anti-cancer

Le professeur Mariano Barbacid, titulaire d’une Chaire permanente AXA, cherche à découvrir des traitements contre les cancers dont les taux de survie sont parmi les plus bas. En 1982, le professeur Barbacid a été parmi les premiers à découvrir le premier oncogène humain, c’est-à-dire un gène qui peut, dans certaines circonstances, transformer une cellule en cellule tumorale. Cette découverte a révélé que le cancer est une maladie génétique causée par des mutations dans des gènes clés. Depuis l'obtention de la Chaire AXA, il poursuit ses recherches sur l'oncogène K-Ras, qui est la source mutation la plus fréquente dans les cancers du poumon, du côlon et du pancréas. Le professeur Barbacid partage ici quelques-unes de ses récentes recherches sur le ciblage des gènes, ainsi que la bonne nouvelle selon laquelle nous gagnons lentement mais sûrement la lutte contre le cancer, même si les ennemis sont complexes.

Pourquoi est-ce si important de comprendre les mutations sous-jacentes des différents cancers ?

Chaque type de cancer doit être appréhendé individuellement en fonction de sa pathologie, de son stade, de son état métastatique et des mutations sous-jacentes. Par exemple, K-Ras est muté dans 20 % des tumeurs humaines, et c'est la mutation la plus fréquente dans trois des cancers les plus meurtriers : le cancer du poumon, le cancer colorectal et le cancer du pancréas. Réussir à cibler K-Ras constituera donc une avancée majeure pour le traitement de ces tumeurs. Dans mon laboratoire, nous travaillons sur les cancers du poumon et du pancréas, pour lesquels K-Ras est la mutation initiale. On peut donc s'attendre à ce que le blocage de l'activité de K-Ras ait de meilleurs effets thérapeutiques que dans les types de tumeurs pour lesquelles K-Ras n'est pas la mutation initiale, comme le cancer colorectal.

Il y a seulement 5 ans encore, on pensait que K-Ras était impossible à cibler, et la chimiothérapie a été la norme pour traiter les tumeurs mutantes K-Ras au cours des 39 dernières années. En juin 2021, la FDA a approuvé le premier inhibiteur sélectif de K-Ras, le Sotorasib (Amgen). C'est le début d'une floraison de nouveaux médicaments pour traiter ce type de cancer. Malheureusement, le Sotorasib est seulement actif contre un seul des différents types d'oncogènes K-Ras. Son utilisation est donc limitée à certains types de cancer du poumon. Cependant, plusieurs entreprises pharmaceutiques produisent actuellement des inhibiteurs de K-Ras contre les autres mutations. De ce fait, nous assistons au début d'une explosion de nouveaux médicaments pour traiter les cancers induits par les oncogènes K-Ras.

Pourriez-vous décrire quelques-uns de vos principaux résultats ?

Nous utilisons la manipulation génétique pour définir d'abord ce qui est pertinent. Pour cela, nous créons des modèles de souris génétiquement modifiées en introduisant dans leur ADN des mutations présentes chez les patients, ce qui provoque la croissance de tumeurs similaires aux tumeurs humaines. Les tumeurs de souris sont plus petites et présentent moins de mutations que les tumeurs humaines, mais ce sont les modèles expérimentaux les plus proches avec lesquels nous pouvons travailler. Nous utilisons ces modèles murins pour identifier des cibles thérapeutiques pertinentes. Notre stratégie est relativement simple. Une fois que les souris ont développé les tumeurs correspondantes, nous utilisons des « ciseaux » moléculaires pour éliminer les cibles thérapeutiques potentielles, c'est-à-dire celles dont l'élimination entraînera l'arrêt de la croissance de la tumeur, sa régression, voire sa disparition. Il va sans dire que les cibles dont l'élimination n'a que peu ou pas d'effet sur la croissance de la tumeur ne sont pas prises en compte.

Dans un modèle murin de cancer du poumon, nous avons constaté que l'élimination de l'une des trois cibles directes de signalisation en aval de K-Ras, une protéine appelée RAF1, entraînait la régression de près de deux tiers des tumeurs, y compris l'élimination complète d'environ 10 % d'entre elles. Ces études indiquent donc que nous devons concentrer nos prochains travaux sur le ciblage sélectif de RAF1. Nous avons également mené des expériences similaires avec des modèles de souris génétiquement modifiées pour les tumeurs pancréatiques. Dans ce cas, l'élimination de RAF1 n'a produit aucun bénéfice thérapeutique. Cependant, lorsque nous avons combiné la suppression de RAF1 avec celle d'une deuxième cible, le récepteur de EGF, nous avons observé la régression complète de ces tumeurs pancréatiques chez environ la moitié des souris. C'est la première fois que l'on fait état de la régression complète de tumeurs pancréatiques.

Comment ces travaux facilitent-ils l’étape suivante de la découverte de médicaments ?

Nos modèles de tumeurs chez la souris nous ont permis d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Outre K-Ras lui-même, nos études ont montré que RAF1 est la cible la plus appropriée pour bloquer les cancers mutants K-Ras.

Comme RAF1 est un type d'enzyme spécifique appelé "kinase", l'industrie pharmaceutique a développé des inhibiteurs de kinase - mais aucun d’entre eux n'a montré d’effet thérapeutique significatif. L'année dernière, nous avons fourni une explication potentielle de l'échec de ces inhibiteurs. De manière fortuite, en utilisant nos modèles de tumeurs de souris génétiquement modifiées, nous avons découvert que RAF1 ne participe pas à la progression des tumeurs par son activité de kinase. Par conséquent, la fabrication d'inhibiteurs de kinase RAF1 est inutile pour le traitement des tumeurs mutantes K-Ras.

Ces observations nous ont conduit à modifier notre stratégie de découverte de médicaments et nous nous concentrons désormais sur l'élimination de RAF1 lui-même plutôt que sur le blocage de son activité de kinase. Pour tenter de trouver la meilleure stratégie de dégradation de RAF1, nous avons décidé de déterminer sa structure 3D à l'aide de la cryomicrocopie électronique, en collaboration avec le Dr Guillermo Montoya, responsable de l'installation de cryo-EM de l'université de Copenhague. Les résultats de cette collaboration ont été récemment publiés dans Molecular Cell. Nous avons identifié certaines "vulnérabilités structurelles" dans RAF1 qui nous permettront de lancer un programme de découverte de médicaments pour détruire la protéine RAF1 dans les cancers humains.

Dans quelle mesure vos découvertes nous rapprochent-elles de nouveaux traitements pour le cancer du poumon/pancréas ?

La science ne donne pas toujours des résultats immédiats, comme avec l'oncogène K-Ras - le premier médicament est arrivé près de 40 ans après sa découverte. La bonne nouvelle, c'est qu'il y a eu de nombreuses avancées dans le traitement global du cancer, et que chaque année, il y a une percée dans un type de cancer. La lutte contre le cancer est en train de se gagner lentement mais sûrement. 

Il y a seulement 24 ans, il n'y avait pas de thérapies ciblées et le cancer était traité par des chimiothérapies. En 1998, le premier produit ciblé, l’Herceptin, a été approuvé - un anticorps monoclonal pour le traitement de certains types de cancer du sein. Nous disposons désormais de thérapies ciblées pour de nombreux types de cancer. Cependant, le problème de la médecine de précision est que chaque cible a besoin de ses propres médicaments. En 20 ans seulement, les entreprises pharmaceutiques ont tiré parti des résultats générés par de nombreux groupes de recherche translationnelle pour développer des médicaments sélectifs pour plus de deux douzaines d'oncogènes et de leurs produits connexes, offrant ainsi des options thérapeutiques utiles et moins toxiques à de nombreux patients atteints de cancer.

De même, l'immunothérapie, qui est une thérapie qui inhibe la capacité des tumeurs à supprimer la réponse immunitaire du patient, était expérimentale il y a seulement 10 ans. Aujourd'hui, c’est devenue la meilleure thérapie pour de nombreux types de cancer car elle ne dépend pas de mutations spécifiques, de sorte que les mêmes médicaments sont actifs contre de nombreux cancers différents. Nous pouvons affirmer sans aucun doute que les 20 dernières années ont été marquées par des progrès incroyables dans le traitement de nombreux types de cancer, ce qui se traduit par une augmentation des taux de survie pour la plupart des malades et par une amélioration significative de leur qualité de vie.

Quelle est la prochaine étape désormais ?

La recherche sur le cancer est un marathon, pas un sprint. Je vais continuer à travailler sur K-Ras, car la découverte de son premier inhibiteur n'est que la partie émergée de l'iceberg. Le médicament approuvé, le Sotorasib, est seulement actif contre l'une des multiples mutations de K-Ras, il y a donc encore beaucoup à faire. J'espère que personne ne prendra notre engagement dans la recherche sur K-Ras pour un manque d'innovation. Étant donné qu'un malade du cancer sur cinq meurt encore de cette mutation, la poursuite des travaux sur l'inhibition du cancer mutant K-Ras est une priorité absolue et un besoin médical non résolu.

Ainsi, par exemple, le Sotorasib ne convient pas au traitement du cancer du pancréas. Nous devons également identifier des cibles supplémentaires afin d'élargir les possibilités thérapeutiques pour les tumeurs qui n'ont pas répondu à nos approches précédentes. En outre, il est essentiel d'identifier les médicaments capables d'éliminer RAF1 des tumeurs mutantes K-Ras. Ce n'est pas une tâche facile, d'autant plus qu'elle nécessitera l'implication de l'industrie pharmaceutique. Cependant, nous pouvons maintenant établir la feuille de route pour atteindre cet objectif, sur la base de nos résultats précurseurs sur la structure de RAF1. En résumé, nous avons encore beaucoup de travail devant nous. Heureusement, la communauté scientifique génère des avancées passionnantes qui suggèrent que le ciblage des tumeurs mutantes K-Ras pourrait être une réalité dans un avenir pas trop éloigné.

Octobre 2022

En savoir plus sur le projet de recherche du Prof Barbacid