Identification et manipulation de schémas moléculaires liés à la régénération des tissus affectés par le vieillissement

Les cellules somatiques qui composent l’ensemble des tissus du corps humain sont des cellules spécialisées ayant acquis une identité propre (globules rouges, neurones, etc.) pendant le développement embryonnaire. Malgré cette spécialisation, toutes nos cellules possèdent le même patrimoine génétique dans leur noyau. Les cellules sont donc différenciées par la présence de sortes d’étiquettes appelées « marqueurs épigénétiques » capables de faire passer les gènes des positions « marche » (expression) à « arrêt » (silence), compétence léguée par la cellule lorsqu’elle se divise. Toutes les cellules d’un tissu portent le même motif épigénétique. On supposait que la différenciation était un processus irréversible jusqu’à la naissance de Dolly en 1996, premier mammifère cloné à partir d’une cellule somatique et preuve vivante que les cellules somatiques différenciées peuvent revenir à un état embryonnaire.

Dix ans plus tard, des chercheurs japonais démontrent qu’il est possible de convertir des cellules somatiques humaines en cellules présentant les mêmes propriétés que les cellules souches embryonnaires à l’aide d’un cocktail de facteurs génétiques, obtenant ce que l’on appelle des « cellules souches pluripotentes induites » (iPs). L’épithète « pluripotent » indique que ces cellules sont capables de devenir n’importe quelle cellule du corps. Cette découverte promet de remarquables applications cliniques, car il est théoriquement possible de produire ces cellules iPs à partir des propres cellules du patient : on évite ainsi de cloner des cellules souches embryonnaires, et le risque de rejet par le système immunitaire est contourné. Ce résultat ouvre donc la voie à une médecine régénérative personnalisée et à une modélisation des maladies.

La conversion des cellules adultes en cellules iPS passe par une reprogrammation nucléaire, procédé extrêmement complexe qui exige d’éliminer ou de réinitialiser tous les marqueurs antérieurs spécifiques à chaque tissu. Le mécanisme correspondant demeure largement inconnu. La levée des barrières liées à l’âge pour une reprogrammation efficace constitue le principal objectif du projet AXA, divisé en quatre sous-projets indépendants dirigés par Maria Blasco (chercheuse principale, CNIO), Manuel Serrano (CNIO , Madrid, Espagne), Maria Pia Cosma (CRG, Barcelone, Espagne) et Maria Carmo-Fonseca (MMI, Lisbonne, Portugal).

L’étude porte sur le rôle de différents facteurs au cours de la reprogrammation nucléaire, essentiellement la longueur des télomères (extrémités des chromosomes), les gènes gardiens dont les mutations prédisposent au cancer, le cocktail de facteurs génétiques induisant la reprogrammation original et les mécanismes de silençage génétique. Toutes ces informations devraient améliorer la régénération des tissus chez les personnes âgées, ouvrant alors de nouvelles possibilités de prévention et de traitement des maladies liées au vieillissement.