Lutter contre les infections bactériennes en ciblant la capacité des agents pathogènes à contourner notre système immunitaire

Les bactéries telles que la salmonelle, l’E. coli ou la Shigella sont parmi les agents pathogènes les plus mortels au monde.
Comprendre exactement comment ces bactéries ou agents pathogènes mortels opèrent pour envahir les cellules hôtes est essentiel pour la recherche de nouvelles thérapies antimicrobiennes, particulièrement si l’on considère la menace fondamentale que fait peser sur la santé mondiale la résistance aux antibiotiques. À cet égard, la recherche récente a ouvert une voie d’étude encourageante concernant la façon dont les bactéries parviennent à échapper au système immunitaire. En effet, il a récemment été établi que des enzymes bactériennes spécifiques, appelées ubiquitine-ligases, pourraient détourner les cellules hôtes et contourner l’environnement cellulaire à leur profit en inhibant la réponse inflammatoire. Cependant, le mécanisme exact par lequel ces protéines bactériennes spécifiques parviennent à ce contrôle demeure largement inconnu. Dans le but de découvrir des cibles potentielles pour une nouvelle thérapie bactérienne, le Dr Maculins cherche à établir comment ces molécules spécifiques sont capables de renverser certaines des fonctions de la cellule hôte à leur profit. Plus précisément, son objectif est de comprendre les mécanismes par lesquels ces molécules réussissent à supprimer la réponse inflammatoire et aident les bactéries à échapper à la défense de l’hôte.

« Tout au long de l’évolution, les bactéries ont acquis une panoplie complexe d’armes moléculaires qui facilitent le détournement des cellules hôtes », explique le Dr Timurs Maculins. « Les études récentes démontrent qu’au moment de pénétrer dans les cellules hôtes, les agents pathogènes injectent une vague d’effecteurs dans l’environnement cellulaire hôte qui détournent le système de signalisation de l’hôte pour favoriser l’invasion et la dissémination des bactéries. »
« Parmi ces effecteurs se trouvent des molécules affichant la même activité que les protéines spécifiques du système de l’ubiquitine humaine », poursuit notre chercheur. « C’est très intriguant parce que les bactéries ne possèdent pas de système ubiquitine entièrement fonctionnel. En fait, les agents pathogènes ont tendance à copier les aspects les plus importants des cellules humaines, parmi lesquels les ligases du système ubiquitine, puis les répliquent à leur profit. » « De fait, le système ubiquitine joue un rôle central dans la modulation des signaux au sein des cellules humaines. Il sert de marqueur, une sorte de balise, qui se fixe aux autres protéines et peut affecter leur activité de différentes façons, dont leur réponse immunitaire et inflammatoire », souligne le Dr Timurs Maculins. En cherchant à comprendre de façon approfondie le rôle joué par les ubiquitine-ligases bactériennes dans le contournement des signaux au sein de la cellule, l’objectif du projet est de jeter les bases du développement d’une nouvelle génération d’antibactériens, ce mécanisme n’ayant jamais été ciblé auparavant par les traitements pharmaceutiques.

Vers le développement d’une nouvelle génération d’antibiotiques ciblant les ubiquitine-ligases bactériennes utilisées pour détourner les cellules hôtes

Le Dr Timurs Maculins conduit cette recherche post-doctorale sur deux ans à l’Institut de biochimie II de l’Université Goethe de Francfort, dans le laboratoire dirigé par le Professeur Ivan Dikic, où une nouvelle approche de détection innovante des protéines ubiquitinées a récemment été développée. Appliquant cette méthode à l’étude de la salmonellose, le laboratoire a déjà identifié les cibles hôtes potentielles des ligases bactériennes impliquées dans une réponse immunitaire naturelle. La prochaine étape consistera à déchiffrer leur signification fonctionnelle exacte sur la salmonellose et à traduire ces résultats en applications pharmacologiques en identifiant les composés capables d’inhiber l’interaction entre les ligases bactériennes et leurs cibles apparentées dans la cellule hôte. Par ailleurs, le projet étudiera également les souches pathogènes de Shigella et d’E. coli, en cherchant à étendre les possibilités de cette application.

Selon l’Organisation mondiale de la santé, la résistance aux antibiotiques est considérée comme l’une des principales menaces à la santé mondiale, à la sécurité alimentaire et au développement. Un nombre croissant d’infections deviennent plus difficiles à traiter, car les antibiotiques utilisés sont moins efficaces. Concrètement, cela se traduit par des séjours plus longs à l’hôpital, des frais médicaux plus élevés et une mortalité accrue. En identifiant les ubiquitine-ligases bactériennes comme les nouvelles cibles des médicaments pour les maladies infectieuses, le projet du Dr Timurs Maculins offre des perspectives encourageantes pour une nouvelle approche thérapeutique antibactérienne.