Laboratoire de recherche AXA sur les douleurs pédiatriques et gériatriques (PEARL)

Véritable enjeu de santé publique, les douleurs chroniques gênent les patients dans leurs activités quotidiennes et ont un impact considérable sur leur santé physique et psychologique, ainsi que sur leur cercle familial et social. La prévalence estimée des douleurs chroniques est étonnamment supérieure de 25 à 50 % chez les personnes âgées vivant en communauté et peut atteindre 80 % chez les personnes en institution. La prévalence des douleurs chroniques chez les enfants est quant à elle estimée à 30 % dans le monde entier.

Malgré les milliers de molécules déjà sur le marché pour différentes indications, les thérapies analgésiques actuelles sont très peu efficaces. Nous jonglons avec une dizaine de molécules pour la gestion des douleurs nociceptives et trois classes de médicaments pour les douleurs neuropathiques. Bien que les douleurs chroniques chez les enfants et les personnes âgées soient considérées par l’Organisation mondiale de la santé comme un « enjeu important de santé publique dans le monde », la recherche à ce sujet est d’une pauvreté consternante. Conséquence : les douleurs des enfants et des personnes âgées sont bien souvent négligées, ignorées et mal gérées !

Il est donc indispensable de mettre sur le marché des analgésiques adaptés à ces populations, en réfléchissant à la méthode d’administration de ces molécules (par exemple par voie topique) qui permettra de limiter au maximum les effets secondaires. Ces exigences pourraient être satisfaites via l’innovation thérapeutique, des traitements personnalisés et un repositionnement moléculaire.

Les douleurs chroniques chez les personnes âgées et les enfants sont principalement la conséquence d’autres troubles antérieurs : cancer, maladies chroniques ou génétiques, douleurs neuropathiques, douleurs musculosquelettiques, douleurs cutanées, douleurs chroniques post-traumatiques ou post-chirurgicales, douleurs viscérales chroniques, céphalées chroniques et douleurs orofaciales.

Les douleurs cutanées sont probablement les plus difficiles à gérer, les troubles dermatologiques étant la quatrième cause principale de maladie non mortelle dans le monde. Plus grand organe du corps, la peau est la principale barrière protectrice contre l’environnement. Également responsable de la perception sensorielle, elle est liée au système immunitaire et sensoriel au sein d’un « système neuro-immuno-endocrino-cutané » (NIEC). Pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la transmission d’informations douloureuses entre les kératinocytes et le système nerveux périphérique, l'équipe dirigée par le professeur Greco a décidé de travailler sur un modèle de maladies cutanées génétiques nommées « kératodermies palmoplantaires héréditaires (KPPH) », caractérisées par une hyperkératose localisée associée à une douleur intense et une inflammation. Plus spécifiquement, le syndrome d’Olmsted, une forme grave de KPPH liée à l’activation de mutations du gène TRPV3, est particulièrement douloureux. En ciblant la voie de signalisation de l’EGFR dans cette maladie, l’équipe a observé pour la première fois une rémission durable chez les enfants profondément handicapés par ses manifestations cliniques et présentant un syndrome dépressif majeur, ainsi qu’un arrêt de croissance et une isolation sociale progressive. Il est intéressant de constater que cela a permis d’obtenir non seulement une régression quasi totale de l’hyperkératose, mais aussi une disparition complète de la douleur en moins d'un mois.

Les recherches s’efforceront d’identifier les voies de signalisation au sein des kératinocytes qui génèrent la douleur et l’inflammation, afin de mieux comprendre les interactions complexes qui se nouent avec les composants du système NIEC dans les maladies KPPH. Une approche combinée de l’analyse de l’expression des gènes et des voies de signalisation dans les kératinocytes permettra de déterminer comment une seule mutation exprimée dans les kératinocytes basaux peut conduire à une KPPH et déclencher douleurs et inflammation. L’équipe prendra comme modèle le syndrome d’Olmsted pour conduire cette recherche et étendre son approche à d’autres types de KPPH douloureuses, comme l’épidermolyse bulleuse simple type Dowling-Meara (EBS-DM). Ces travaux impliquent le développement de lignées de cellules souches humaines pluripotentes (hiPSC) dans lesquelles la mutation du patient est introduite par l'édition génétique Crispr/Cas ou des hiPSC dérivées des cellules des patients. Les hiPSC mutées sont ensuite différenciées dans les kératinocytes et soumises à analyse génomique, fonctionnelle et biochimique. Les résultats seront comparés entre les différents types de kératinocytes dérivés de hiPSC (hiKC) et les kératinocytes primaires humains normaux.

L’analyse comparée des propriétés biologiques devrait conduire à l’identification de cibles thérapeutiques spécifiques pour ces différentes formes de KPPH douloureuses et nous permettre, notamment via le repositionnement de molécules existantes, de les traiter efficacement.

Une meilleure compréhension du mécanisme de la douleur cutanée et de la réadaptation de molécules existantes en choisissant une voie d’absorption adaptée aux enfants et aux personnes âgées aidera à soulager la douleur de pas moins de 7 % de la population mondiale.