Chaire AXA en Oncologie moléculaire

Résumé du rapport sur les résultats de la recherche intermédiaire
Titulaire permanent d’une Chaire de Recherche AXA, le professeur Mariano Barbacid poursuit depuis 40 années sa fascinante exploration de l’oncogène K-Ras, qu'il a découvert en 1982. Comme tous les oncogènes, K-Ras a la capacité de transformer une cellule en cellule tumorale. Les travaux précurseurs du professeur Barbacid ont ouvert la voie à des thérapies ciblées pour certains cancers, et ses recherches plus récentes ont permis d'identifier des cibles médicamenteuses pour les cancers du poumon, du côlon et du pancréas. Alors qu'un malade du cancer sur cinq meurt encore des conséquence de la mutation K-Ras, son dévouement constant dans ce domaine de recherche ne saurait être plus précieux.

K-Ras : Une cible médicamenteuse

En tant que mutation la plus fréquente dans les cancers aux taux de survie les plus faibles (cancers du poumon, du côlon et du pancréas), K-Ras présente un intérêt particulier pour les chercheurs du monde entier. Pendant près de 40 ans, on a pensé que K-Ras était une cible impossible à traiter, mais la FDA (Food and Drugs Administration) a récemment approuvé un inhibiteur sélectif, le Sotorasib (Amgen). Ce n'est que le début de ce que le professeur Barbacid entrevoit comme une explosion de nouveaux médicaments pour traiter les cancers présentant la mutation K-Ras. Ceci étant dit, le ciblage de ces tumeurs reste un défi majeur, et le Sotorasib fonctionne seulement contre l'une des multiples mutations K-Ras - il reste donc encore beaucoup à faire.

Des travaux basés sur des souris génétiquement modifiées pour le cancer

Comprendre le processus de formation des tumeurs permet de développer des stratégies thérapeutiques, comme par exemple le "blocage" des acteurs clés de la chaîne d'événements conduisant à la formation des tumeurs. Pour ce faire, le professeur Barbacid travaille avec des souris génétiquement modifiées, dont l'ADN contient les mêmes mutations que celles présentes chez les patients atteints de cancer. Cela provoque la croissance de tumeurs qui ressemblent de très près aux tumeurs humaines. Ensuite, les gènes sont éliminés un par un chez ces souris et l'effet sur la tumeur est observé : si celle-ci disparaît, cela indique une cible potentielle.

Identifier les cibles médicamenteuses

Les signaux des oncogènes K-Ras sont transmis par différentes kinases (des enzymes capables de modifier d'autres molécules), parmi lesquelles RAF1 et EGFR. Les études génétiques du professeur Barbacid ont révélé que la suppression de RAF1 engendre une régression tumorale significative des adénocarcinomes pulmonaires avancés, qui sont des cancers se formant dans le tissu glandulaire qui tapisse les organes internes. La suppression de RAF1 en combinaison avec celle de EGFR a également entraîné la régression complète de certains cancers du pancréas dans les modèles tumoraux de souris utilisés dans son laboratoire. Pour la première fois, il a également constaté la régression complète d'adénocarcinomes canalaires pancréatiques avancés - le type le plus courant de cancer du pancréas - lors de l'inhibition combinée de RAF1 et EGFR.

Découverte de médicaments

Une fois les cibles médicamenteuses identifiées à l'aide de ces modèles de souris, le processus de découverte de médicaments peut commencer. Le laboratoire du professeur Barbacid a récemment découvert une vulnérabilité structurelle dans RAF1 qui pourrait servir de "poche" dans laquelle on pourrait placer un médicament pour détruire la protéine. C'est une découverte passionnante étant donné qu'il n'existe encore aucun médicament contre RAF1, et c'est l'une des principales orientations des prochains travaux du professeur Barbacid.

Le laboratoire du professeur Barbacid teste également une combinaison de médicaments pour le traitement du cancer du pancréas en utilisant des "organoïdes", qui sont des cultures en 3D provenant de tumeurs humaines. Pour les créer, des chirurgiens envoient des tumeurs pancréatiques à son laboratoire, et les cellules sont cultivées in vitro dans des structures qui ressemblent à une tumeur.

À cancer différent, traitement différent : les thérapies ciblées

Chaque type de cancer doit être appréhendé individuellement en fonction de sa pathologie, de son stade, de son statut métastatique et des mutations sous-jacentes. Cela se traduit par le développement de thérapies ciblées, une démarche relativement récente dans laquelle chaque cible a besoin de ses propres médicaments. Le premier produit ciblé pour le traitement de certains types de cancer du sein, l’Herceptin, a été approuvé en 1998, et il existe maintenant des thérapies ciblées pour de nombreux types de cancer différents.

Selon le professeur Barbacid, l'arrivée très récente de l'immunothérapie (une thérapie non ciblée) est probablement devenue la meilleure thérapie pour de nombreux types de cancer, dans la mesure où le même anticorps peut être utilisé pour traiter de nombreux types de cancer. Cependant, la limite est que cela fonctionne dans certains cas et pas dans d'autres, pour une raison jusqu'à présent non comprise par la communcauté scientifique.

Octobre 2022