Microbiome intestinal: déchiffrer l'interaction métabolique avec les composés psychoactifs

• D'une part, les médicaments antipsychotiques peuvent affecter les microbes dans l'intestin, entraînant des changements dans la composition microbienne et la production de métabolites. Cela peut entraîner à la fois des complications gastro-intestinales locales et une signalisation altérée le long de l'axe intestin-cerveau médiée par des produits métaboliques bactériens, tels que les acides gras à chaîne courte, les précurseurs de la sérotonine, les neurotransmetteurs et les hormones ;
• D'autre part, les microbes intestinaux peuvent modifier chimiquement les médicaments antipsychotiques, ce qui peut affecter l'efficacité et la toxicité des médicaments.

Dans son projet soutenu par le Fonds AXA pour la Recherche, le Dr Zimmermann-Kogadeeva propose de tester ses hypothèses en utilisant une approche ascendante qui se concentre sur le microbiome, et de combiner la modélisation informatique et des expériences de laboratoire pour étudier les interactions moléculaires entre les bactéries intestinales et les médicaments antipsychotiques. À l'aide de modèles métaboliques à l'échelle du génome qui relient les gènes bactériens à leurs fonctions métaboliques, elle prédira l'effet des composés psychoactifs sur le métabolisme et la croissance bactériens, et la capacité des bactéries à métaboliser les composés psychoactifs. Elle testera ensuite les prédictions du modèle avec des expériences de métabolomique à grande échelle en mesurant la croissance bactérienne et les métabolites pendant l'incubation avec des composés psychoactifs. Cette combinaison d'approches computationnelles et expérimentales fournira des modèles prédictifs fiables des interactions microbiote-composé psychoactif, qui permettront d’identifier les bactéries candidates et leurs gènes qui contribuent potentiellement aux différences interpersonnelles dans la réponse aux traitements antipsychotiques. Munie de ces informations, le Dr Zimmermann-Kogadeeva évaluera la capacité des modèles à prédire le métabolisme des antipsychotiques par des communautés intestinales humaines complètes, et à développer des modèles pharmacocinétiques qui décrivent l’évolution des composés psychoactifs dans le corps après administration orale, pour quantifier la contribution du microbiote au métabolisme des médicaments antipsychotiques à l'échelle de l'organisme.

Ce projet vise à fournir des liens de causalité entre les antipsychotiques, les bactéries intestinales, les gènes bactériens et les métabolites psychoactifs circulant dans le corps. « Ces liens de causalité pourraient ouvrir de nouvelles voies pour des thérapies personnalisées en santé mentale», explique le Dr Zimmermann-Kogadeeva. « Nos résultats pourraient aider à sélectionner le médicament le plus approprié et à éviter les effets secondaires en fonction de la composition du microbiote du patient. De plus, contrairement aux gènes humains, le microbiote intestinal peut être modifié avec des prébiotiques (compléments alimentaires qui favorisent la croissance de certains types de bactéries), des probiotiques (produits contenant des bactéries vivantes) et des antibiotiques (médicaments affectant la croissance microbienne), ce qui permet de combiner les interventions avec des traitements de santé mentale pour contrôler l'activité du microbiote, améliorant ainsi l'efficacité du traitement pour le bénéfice à long terme des patients, du système de santé et de la société. »